Gastroenterology | 南模生物助力揭示ECM1在肝纤维化疾病进展中的调控机制和功能

2020-01-16 15:13 by 南模生物


肝纤维化是一个动态的肝脏受损修复过程,主要表现为肝脏内弥漫性细胞外基质过度沉积。它不是一个独立的疾病,许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化,其病因大致可分为感染性(慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎),先天性代谢缺陷(肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等),化学代谢缺陷(慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病)及自身免疫性肝炎等。

肝纤维化的持续存在会导致肝硬化的发生,引起肝功能减退衰竭与门静脉高压,晚期常出现大量腹水以及消化道出血、肝性脑病、继发感染等并发症,严重影响患者生活质量与生命健康。

尽管肝纤维化影响巨大,但对肝纤维化的研究却进展缓慢。目前依然没有有效的治疗肝纤维化的药物进入临床。因此迫切需要对肝纤维化的发病机制进行深入研究,探索更有效的治疗方案和药物。

7月27日,国际学术期刊Gastroenterology在线发表了题为ECM1 Prevents Activation of Transforming Growth Factor beta, Hepatic Stellate Cells, and Fibrogenesis in Mice?的研究论文,该研究成果由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)孙兵研究团队,首都医科大学贾继东研究组、南方医科大学侯金林研究组以及德国海德堡大学Steven Dooley研究组合作完成。

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该研究首次揭示了胞外基质蛋白1(Extracellular Matrix Protein 1, ECM1)在维持肝脏稳态以及抑制星状细胞(HSC)活化过程中的重要功能以及分子机制。

南模生物为该研究构建了Ecm1flox/flox小鼠模型。

该研究中,科研人员发现?ECM1大量表达在肝脏的胞外基质中,全身敲除ECM1会导致小鼠出现严重的肝纤维化,其纤维化出现的模式与经典的肝纤维化模型不同,肝脏不会出现明显的炎症反应。另外,研究发现不同药物诱导的小鼠肝纤维化模型中,ECM1表达量都出现了显著的降低,此结果预示ECM1蛋白在维持肝脏稳态方面具有重要作用。

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Fig.1?ECM1 KO小鼠中肝脏并未出现明显炎症反应

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Fig2. ECM1在不同肝纤维化小鼠模型的表达

研究人员进一步利用肝脏特异性敲除Ecm1基因的小鼠模型发现,当肝实质细胞中特异性敲除ECM1蛋白,会加速肝纤维化的发生,说明肝实质细胞分泌产生的ECM1蛋白对维持肝脏稳态及抑制肝纤维化的发生有着重要作用。

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Fig3.?肝脏特异性敲除Ecm1基因加速Ccl4介导的肝纤维化

ECM1蛋白如何在肝纤维化过程中发挥着保护性作用?

深入的机制研究表明,ECM1蛋白通过与整合素αv分子(Integrin αv)相互作用,抑制胞外基质中的Latent TGF-β1激活,从而抑制HSC的活化和胶原蛋白的产生。体外给予ECM1蛋白或体内重表达ECM1基因均可抑制肝脏星状细胞(HSC)的活化以及肝纤维化的进展,从而发挥保护性作用。

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Fig4. ECM1抑制TGF-β活化和星状细胞活化的示意图

ECM1蛋白在肝纤维化疾病进展中发挥了重要作用,因而可能为肝纤维化疾病治疗提供潜在治疗靶点和新思路。


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