面对岁月杀手,如何才能让他们忘不了?——南模生物提供多种小鼠模型,助力阿尔兹海默病研究

2019-11-29 15:32 by 南模生物


相对于肿瘤免疫治疗领域的百花齐放,阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)的药物开发简直就是“全军覆没”,因此当中国首款治疗阿尔茨海默病的原创新药甘露特钠胶囊(GV-971,商品名“九期一”)有条件获批上市时,此消息无疑成为生物医疗领域的重磅消息。

在这短短几周内,对于“九期一”的态度,既有市场的期望和观望,也有部分人对其分子机制以及现有临床数据的质疑。期望也好,质疑也罢,之所以能引起这么大的关注,都是源于阿尔兹海默病该疾病的复杂性。

什么是阿尔兹海默病?

从豆瓣评分9.2的《忘不了餐厅》中,我们已经对阿尔兹海默病已经有初步的认识,这个由轻度认知障碍阿尔兹海默病患者组成的特殊群体,很切实的告知我们,阿尔兹海默病不是老了忘事,而是被疾病无情的夺走了记忆:即便是相识五十一年的挚交,也相见不相识。

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这就是阿尔兹海默病可怕的地方,它是一种起病非常隐匿,而进行性发展的神经系统退行性疾病。

《都挺好》中阿尔兹海默病患者苏大强,刚开始是容易忘事,做馅儿忘记了已经加过盐,然后到兴趣丧失、意志减退,最喜欢的听评弹也没了兴趣,再然后就变得时空障碍,藏私房钱给小时候的明玉买习题集。

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而到后期,AD致残率高,患者基本都会丧失独立生活能力,如吃饭不知饥饱,穿衣不会拉拉链,大小便失禁,难以站立等,完全需要他人照料,因此对于患者家庭以及社会带来了沉重的经济负担和护理负担。

阿尔兹海默病分类

阿尔兹海默症分为早发性AD和迟发性AD。

家族性AD也叫早发性AD(early onset AD ,EOAD),发病年龄通常在30-50岁之间,最晚不超过65岁。在AD中,虽然家族性AD只有少数,不到AD总数的0.5%,但由于其具有常染色体显性遗传的特点,便于发现和集中,因此对家族性AD的研究成为了剖析AD的发生和潜在机制的一个重要途径,其中已知的致病基因包括三个基因:淀粉样前体蛋白基因(APP)、早老素1(PS1)基因、早老素2(PS2)基因。[1]

散发性AD也叫迟发性AD(late onset AD,LOAD),发病年龄通常大于65岁,遗传因素、环境因素等多种因素综合导致,无明显家族遗传性特征。晚发性AD占病人的绝大多数,其中70%散发性AD和风险基因有关。目前已经有100多个基因被报道与散发性晚发型老年痴呆症相关连,其中至少二十几个基因有相对明确的分子生物学机制,如下图。[2]

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Fig 1.?An overview of genes which have been implicated in Alzheimer’s disease to date. [2]

治疗情况

目前对于阿尔茨海默病,药物治疗是临床上最主要的治疗方法,治疗作用主要集中在维持退化的神经元功能,对早期的阿尔茨海默病患者有一定的疗效。但由于此病起病较隐匿,不易察觉,患者大多在疾病的中晚期才开始治疗,因此药物治疗的效果不理想,仅能改善患者症状或延缓疾病进展,不能逆转患者认知功能障碍。

有数据统计,目前,全球阿尔茨海默症患者至少达5000万人,且呈爆发性增长,预计到2050年将达到1.5亿人[2]。而在中国,阿尔茨海默病患者也已超1000万人,居世界首位,且每年以30万以上的新发病例增长。

面对如此大的市场需求,众多药企加入阿尔兹海默症药物开发,但是过去30年针对老年痴呆症的新药开发都以失败告终,很多人开始纷纷抛弃淀粉样蛋白假说,取而代之的是寻找风险因子作为新靶点。

新靶点研究

今天我们主要介绍其中两个新靶点:APOE4和TREM2。

APOE4和AD

APOE基因编码一个称为apoE的脂蛋白元(apolipoprotein),主要在肝脏和大脑中表达,主要功能是参与胆固醇的吸收,合成和分配。APOE基因有三种常见的变异型,分别是E2, E3和E4变异型,互相之间,仅有一个核苷酸的区别,目前已确认APOE基因E4变异是最主要的老年痴呆症风险变异。研究发现携带一条E4变异的人群,罹患老年痴呆症的风险增加3倍,而携带二条E4变异,得病风险增加12倍。并且携带E4变异的患者症状出现得更年轻,病程发展更快,脑中的淀粉样蛋白斑块也更多更大更结实。[3,4]

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Fig 2.APOE4 is a major genetic risk factor for Alzheimer disease.[3]

对于APOE4的致病机制研究,由于目前实验小鼠多为近交系,很难找到对应人源的APOE变异型,因此通常采用转入人源APOE2/3/4的小鼠来研究APOE变异和AD的关系,目前致病机理尚未有定论。有研究使用P301S?Tau的小鼠为研究背景,分析APOE2,APOE3,APOE4对该小鼠的影响,结果发现,相对于APOE2和APOE3,APOE4会引起神经炎症,促进Tau聚集,进而恶化脑部神经的萎缩。[5]

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Fig 3. ApoE4 exacerbates neurodegeneration in P301S mice. [5]

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TREM2和AD

髓系细胞2中表达触发受体(TREM2)是一种跨膜糖蛋白,主要在小胶质细胞上表达。TREM2作为骨髓细胞上的先天免疫受体,在炎症和细胞吞噬中都有重要角色。2013年《新英格兰医学杂志》的重要研究发现某些TREM2基因变异能够显著提高阿尔茨海默病的患病风险。

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Fig 4.?Cognition as a Function of Age in Controls Who Were Carriers or Noncarriers of the rs75932628-T Variant Associated with the Risk of Alzheimer’s Disease.[6]

TREM2其突变与AD风险的增加高度关联,但是关于TREM2如何参与并影响AD病理进程尚不十分清楚。错义突变rs75932628-T预测的结果是R47H,研究发现,在淀粉样蛋白斑中,TREM2是小胶质细胞的吞噬功能的关键,R47H突变或者TREM2缺失都可能降低TREM2的活性,有害物质的清除能力下降,从而引起大脑损伤。[7]

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Fig 5.Plaque-associated myeloid cells are reduced in mice expressing the Trem2 R47H variant.[7]

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何时才能让他们忘不了?

AD的研究充满挑战,从第一次使用阿尔茨海默病这一名词至今,已经一百多年的时间,而我们对于疾病的认识仍然很粗浅。

但是也相信,挑战和机遇并存,在这一百多年里,虽然我们依然无法清楚地解释疾病的发生机制,但是随着研究的进展,不断提出了淀粉蛋白级联假说,Tau蛋白假说,APOE4假说等等。

希望在未来的某天,阿尔兹海默病能够被攻克,美好记忆能永存。


主要参考文献:

[1] Alzheimers Res Ther.?2011 Jan 6;3(1):1.

[2] Eur J Neurol. 2018 Jan;25(1):59-70.

[3] Nat Rev Neurol. 2013 Feb; 9(2): 106–118.

[4] European Journal of Neurology 2018, 25: 59-70.

[5] Nature. 2017 September 28; 549(7673): 523–527.

[6] New England Journal of Medicine. 2013:368, 107.

[7] Mol Neurodegener.?2018?Jun 1;13(1):29.

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