药研快讯|南模生物助力信达生物PD-1单抗临床前疗效研究

2019-11-29 14:57 by 南模生物


2019年9月3日,抗体领域权威杂志mAbs在线发表了信达生物的最新研究成果”Durable blockade of PD-1 signaling links preclinical efficacy ofSintilimab to its clinical benefit“。文章利用临床前实验阐释了信迪利单抗可以非常有效持续地阻断PD-1信号通路,与临床试验中良好的药物治疗效果相符合。

南模生物为该项研究提供了重要的动物模型——PD-1免疫检查点人源化小鼠

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PD-1通过与其配体程序性死亡配体1(PD-L1)和程序性死亡配体2(PD-L2)结合,可以抑制T细胞增殖,降低T细胞存活率,肿瘤细胞利用该机制抑制机体的抗肿瘤免疫反应,达到免疫逃逸的目的。

信迪利单抗是信达生物制药(苏州)有限公司自主研发的创新生物药,为全人源化的IgG4单克隆抗体,能特异性结合T细胞表面的PD-1分子,阻断这条免疫逃逸通路,重新激活T细胞,释放细胞因子杀伤肿瘤细胞。

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2018年12月27日sintilimab获NMPA批准,成为国内第二个获批上市的国产PD-1抗体。

研究者通过表面等离子体共振技术,发现相比Nivolumab(Opdivo?,MDX-1106)和Pembrolizumab(Keytruda?,MK-3475)两种药物,信迪利单抗与PD-1分子有更高的亲和力(Fig.1)。

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Fig.1 Higher binding affinity of sintilimab to human PD-1 compared with MDX-1106 andMK-3475.

在人源化小鼠模型中,由于信迪利单抗和PD-1的高亲和力,使其在体内有着更优异的占位率(Fig.2),这与临床试验中的数据高度吻合。

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Fig.2 Sintilimab showed in vitro and in vivo higher levels of PD-1 receptoroccupancy.

顺理成章,相比Nivolumab(Opdivo?,MDX-1106)和Pembrolizumab(Keytruda?,MK-3475),信迪利单抗药物对NCI-H292肿瘤具有更强的抗肿瘤作用(Fig.3)。

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Fig.3 Better tumor control of sintilimab treatment in NCI-H292 tumormouse model reconstituted with human immune cells.

研究者进一步使用PD-1免疫检查点人源化小鼠验证,虽然信迪利具有更高的亲和力,但在药代动力学层面与其他药物没有显示出任何显著差异(Fig.4)。

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Fig.4 Mean (± SE) serum concentration-time profiles following a single IVadministration of 10 mg/kg sintilimab, MDX-1106 or MK-3475 to hPD-1 knock-inmice (n = 3 animals per group).

药效研究表明,无论剂量如何,患者接受信迪利单抗给药后,PD-1受体的持续平均占位率在95%以上(Fig.5)。且仅有0.52%(2/381)的患者产生抗药性抗体(ADAs),0.26%(1/381)的患者产生中和性抗体(nAbs)。

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Fig.5 PD-1 receptor occupancy on circulating CD3+ T cells in patientswith advanced solid tumors following infusion with sintilimab.

综上所述,本项研究证明信迪利单抗是用于肿瘤免疫疗法的新型、安全且有效的抗PD-1单克隆抗体。

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